W historii osiągnięć naukowych są chwile, które wyznaczają koniec epoki i początek nowej fazy rzeczywistości dla ludzkości.
Znaczenie tych punktów przegięcia jest czasami łatwo widoczne. Pierwszy krok astronauty NASA, Neila Armstronga na powierzchni Księżyca 20 lipca 1969 r., Wyznaczył nową fazę eksploracji kosmosu. Inne osiągnięcia wymagają wielu lat, aby ukazało się znaczenie historyczne, a jego wpływ docenia się przez dziesięciolecia. Tak było w przypadku opracowania zmechanizowanego zegara z XV wieku i wynalezienia telefonu w 1876 roku.
Próby uwolnienia ludzi od ciężaru raka sięgają 1600 rpne, kiedy choroba została po raz pierwszy rozpoznana. Ale pomysł wykorzystania własnego układu odpornościowego pacjenta w celu wyeliminowania agresywnych nowotworów jest nowszy. Laureat Nagrody Nobla Paul Ehrlich po raz pierwszy postulował, że układ odpornościowy może kontrolować guzy ponad 120 lat temu. Od tego czasu naukowcy próbowali wzmocnić układ odpornościowy, aby zniszczyć raka.
W tym tygodniu nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny przyznano Jamesowi P. Allisonowi i Tasuku Honjo za odkrycia, które doprowadziły do opracowania nowych leków aktywujących układ odpornościowy i napędzających go do walki z rakami. Terapie te mogą pokonać nawet najbardziej śmiertelne nowotwory.
Allison i Honjo zrewolucjonizowali nasze rozumienie tego, jak układ odpornościowy rozpoznaje komórki nowotworowe i stworzyli zmianę paradygmatu w onkologii klinicznej, która prawdopodobnie zmieni sposób leczenia raka w dającej się przewidzieć przyszłości.
Standardowa broń do walki z rakiem
Do tej pory naszymi najlepszymi narzędziami do leczenia agresywnych nowotworów, które rozprzestrzeniły się poza zakres chirurgii leczniczej, były radioterapia i ogólnoustrojowe środki chemioterapeutyczne.
W większości przypadków zabiegi te zabijają szybko dzielące się komórki nowotworowe, uszkadzając ich DNA lub zakłócając inne niezbędne procesy komórkowe. Doprowadziło to do większości znaczących postępów w leczeniu, które osiągnęliśmy w zakresie długoterminowego przeżycia u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami.
Uważam, że wkrótce immunoterapia przeciwnowotworowa będzie równa lub rywalizowała z wpływem promieniowania i chemioterapii u pacjentów ze zdiagnozowanym rakiem.
Aby zrozumieć znaczenie odkryć Allison i Honjo, należy docenić, że badacze próbowali zmobilizować silną odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom nowotworowym w ostatnim stuleciu. Przed pracą Allison i Honjo badacze uważali, że agresywne nowotwory stały się niesprawdzone, ponieważ odpowiedź immunologiczna była zbyt słaba. Konsensus był taki, że jeśli ktoś może stymulować układ odpornościowy, zareaguje i zniszczy inwazyjne komórki nowotworowe.
Odporne punkty kontrolne
Allison i Honjo dokonali jednak krytycznego skoku, gdy scharakteryzowali dwie bardzo ważne i silne ścieżki - zwane „immunologicznymi punktami kontrolnymi” - które mogą zatrzymać odpowiedź immunologiczną. Szlaki te hamują komórki T - białe krwinki, których zadaniem jest niszczenie komórek zainfekowanych wirusem i komórek nowotworowych - i zapobiegają „widzeniu” i atakowaniu guza.
Allison i Honjo zidentyfikowali i scharakteryzowali dwa różne białka, zwane odpowiednio CTLA-4 i PD-1, które znajdują się na powierzchni komórek T. Kiedy białka te oddziałują z dopasowanymi białkami na komórkach nowotworowych lub innych komórkach odpornościowych - tak jak klucz pasuje do zamka - komórki T wpadają w „tryb uśpienia” i nie atakują guza.
U wielu pacjentów z rakiem te szlaki CTLA-4 i PD-1 zamykają przeciwnowotworową aktywność immunologiczną. Bez nadzoru immunologicznego guzy rosną i rozprzestrzeniają się. Oznaczało to, że nasze wczesne próby aktywacji układu odpornościowego były jak jazda samochodem z pedałem hamulca wciśniętym na podłogę. Bez względu na to, jak próbowaliśmy lub nadepnęliśmy na gaz, hamulce udaremniły wszelkie postępy.
Ale badania Allison i Honjo doprowadziły do opracowania nowego rodzaju leku: przeciwciał monoklonalnych, które blokują szlaki regulacyjne kontrolowane przez CTLA-4 i PD-1. Leki te, zwane immunologicznymi inhibitorami punktów kontrolnych, w zasadzie wiążą się z białkami CTLA-4 i PD-1 i zapobiegają wyłączaniu komórek T. Te nowe leki na przeciwciała doprowadziły do dramatycznych regresji nowotworów. Wyniki są tak imponujące, że FDA zatwierdziła ich zastosowanie w różnych zaawansowanych nowotworach, takich jak: czerniak z przerzutami, rak płuc, rak nerki, rak pęcherza moczowego, rak głowy i szyi oraz inne nowotwory.
Przeciwciała blokujące PD-1 i CTLA-4, zwane immunologicznymi inhibitorami punktów kontrolnych, są stosowane w immunoterapii raka do blokowania sygnałów z komórek nowotworowych i innych komórek regulatorowych. To aktywuje układ odpornościowy i prowadzi do wzrostu liczby komórek T, które następnie zabijają komórki nowotworowe. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., University of Florida Brain Tumor Immunotherapy Program, CC BY-SA) Nowy arsenał leków hamujących punkt kontrolny
Podniecenie związane z immunoterapią raka wynika w niemałej mierze z faktu, że te nowe leki rewolucjonizują sposób leczenia zaawansowanych nowotworów złośliwych, w których zawiodła chemioterapia, chirurgia i radioterapia. Co więcej, immunoterapia raka stała się już preferowaną metodą pierwszego wyboru w niektórych przypadkach czerniaka z przerzutami, najbardziej śmiercionośnej postaci raka skóry. Obecnie jest oceniany jako opcja pierwszego rzutu w porównaniu z tradycyjną chemioterapią w przypadku innych nowotworów.
CTLA-4 i PD-1 reprezentują tylko dwa pierwsze dobrze scharakteryzowane punkty kontrolne układu odpornościowego wśród rozwijającej się listy celów zidentyfikowanych na komórkach odpornościowych i uważa się je za ważne w modulowaniu walki z nowotworami komórek T.
Istnieje ponad tuzin immunologicznych inhibitorów punktów kontrolnych, które już weszły w fazę rozwoju klinicznego, i istnieją nieskończone możliwości łączenia tych nowych inhibitorów z tymi, które już wykazano, że poprawiają odpowiedzi kliniczne u leczonych pacjentów.
Ryzyko uwolnienia układu odpornościowego
Chociaż terapia immunologiczna jest przełomem, nie jest pozbawiona ryzyka dla pacjenta. Zwolnienie hamulca układu odpornościowego może wywołać niepożądane, aw niektórych przypadkach śmiertelne konsekwencje dla pacjentów leczonych lekami. Siła zabijania układu odpornościowego jest ściśle regulowana, aby chronić normalne komórki przed atakami, które mogą uszkodzić krytyczne tkanki. Usunięcie hamulców za pomocą immunologicznych inhibitorów punktów kontrolnych może powodować szkodliwe stany zapalne skóry, jelit, serca, płuc i innych ważnych organów. Ryzyko to może się sumować, gdy te silne inhibitory zostaną połączone. I długoterminowe skutki uboczne hamowania immunologicznego punktu kontrolnego nie są w pełni zrozumiałe.
Podczas gdy odpowiedzi kliniczne na te terapie mogą być dramatyczne, długoterminowe regresje guza są osiągane tylko u mniejszości (zwykle mniej niż 20 do 30 procent w zależności od rodzaju nowotworu) leczonych pacjentów. Ponadto zastosowanie inhibitorów punktów kontrolnych PD-1 i CTLA-4 nie okazało się skuteczne w przypadku wszystkich rodzajów nowotworów. W naszych własnych badaniach nad złośliwymi guzami mózgu zidentyfikowaliśmy z kolegami unikalne właściwości, które czynią je odpornymi na immunoterapię i zaczęliśmy określać strategie przezwyciężania tej oporności na leczenie.
Tak więc mamy jeszcze wiele do nauczenia się i znaczną przestrzeń do poprawy, aby zmaksymalizować korzyści immunoterapii dla wszystkich pacjentów. Niemniej jednak zdecydowanie wkroczyliśmy w nową erę medycyny klinicznej z przyspieszonym postępem w leczeniu onkologicznym.
Więcej niż jedna na trzy osoby zostanie zdiagnozowana w ciągu swojego życia. Pomimo naszych ciągłych postępów w zapobieganiu nowotworom i wczesnemu wykrywaniu, znaczna część tych osób stanie w obliczu zaawansowanej choroby. Dzięki ciągłemu szybkiemu postępowi opartemu na pionierskich odkryciach Allison i Honjo, coraz bardziej prawdopodobne jest, że własny układ odpornościowy pacjenta okaże się najskuteczniejszą strategią i ostateczną obroną przed postępującym i nieustępliwym nowotworem złośliwym.
Ten artykuł został pierwotnie opublikowany w The Conversation.
Duane Mitchell, profesor neurochirurgii, University of Florida
