Rudolph E. Tanzi, dyrektor jednostki badawczej genetyki i starzenia się w Massachusetts General Hospital, profesor neurologii w Harvard Medical School i wybitna postać w dziedzinie badań nad chorobą Alzheimera, odmawia gry na pianinie. Tak, jest niezwykle zaangażowanym muzykiem, który poważnie zastanowił się nad karierą muzyczną przed rozpoczęciem nauki. Grał na klawiszach z zespołem rockowym Aerosmith i zagrał na „The Tonight Show with Jay Leno”. Codziennie ćwiczy w domu na swoim ręcznie robionym koncercie Bösendorfer.
Z tej historii
[×] ZAMKNIJ
Duety Alzheimers w naczyniu są przełomem w testowaniu nowych metod leczenia
Wideo: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi i Doo Yeon Kim
Ale stary fortepian w salonie laboratoryjnym w pobliżu jego biura? Według Tanzi ma instrumentalny odpowiednik choroby neurodegeneracyjnej. „Brzmi okropnie” - mówi. „Tinny, niespokojna, niestrudzona. Nie będę w to grał. ”Proszę? Tylko kilka barów? „Mam swoje standardy” - mruczy. „Nie chcę się zawstydzać”.
Na koniec siada z westchnieniem i rozpoczyna jazzowy klasyk „Round Midnight”. Całe to rozgrzewające marudzenie i ballada brzmią wspaniale, z eleganckimi harmoniami i oszczędną, pomysłową linią bazową. Przechodzi do Milesa Davisa, Billy'ego Joela. Naukowcy i studenci z innych miejsc na podłodze wpadają do salonu, by słuchać, a gdy Tanzi kończy, wybuchają oklaskami. Tanzi, który ma 57 lat, wygląda na szczęśliwego, chłopięcego i może z ulgą. Z poszarpanego fortepianu wyrwał magiczne króliki pieśni.
„Rudy jest jakimś geniuszem” - mówi jego bliski współpracownik Doo Yeon Kim, który pracuje w korytarzu. Muzycznie, naukowo, Kim mówi: „Rudy zawsze ma wielkie pomysły, zawsze chce próbować nowych rzeczy”. 45-letnia Kim uśmiecha się często, mówi z silnym koreańskim akcentem i wydaje się, że jest zawsze gotowa do ucieczki. Uważa się za głupkowatego faceta z kolcami i zlewkami. „Skupiam się na nauce” - mówi. „Rolą Rudy'ego jest wizja, moje szczegóły.”
Kontruntalizm pary okazał się niekontrolowanym hitem. Tanzi i Kim wymyślili rewolucyjne narzędzie do walki z chorobą Alzheimera, wiodącą na świecie przyczyną demencji starczej i kryzysu medycznego, który staje się coraz większy, gdy tłumy wyżu demograficznego zbliżają się do starości. Zgłoszone pod koniec ubiegłego roku do międzynarodowego uznania w prestiżowym czasopiśmie Nature, nowa technika, innowacyjny typ hodowli komórkowej, jest uważana za najbardziej przekonujący i użyteczny model laboratoryjny, jaki do tej pory wynaleziono na temat choroby neurodegeneracyjnej. Daje badaczom szansę zarówno na śledzenie przebiegu choroby Alzheimera z niespotykanymi wcześniej szczegółami biochemicznymi i genetycznymi, jak i szybkie i tanie testowanie tysięcy potencjalnych metod leczenia, które mogą zablokować lub przynajmniej spowolnić postęp złośliwości. „To fantastyczny model z dużym potencjałem do testowania nowych leków”, mówi Sangram Sisodia, profesor i badacz Alzheimera na Uniwersytecie w Chicago. „To taka złota okazja, której nie widzieliśmy wcześniej”.
Subskrybuj teraz magazyn Smithsonian za jedyne 12 USD
Ta historia pochodzi z grudniowego wydania magazynu Smithsonian.
KupowaćNowa technika, nazywana „chorobą Alzheimera w naczyniu”, zawiera kolonie genetycznie zmanipulowanych ludzkich komórek mózgowych, które rosną w trzech wymiarach w lepkim żelu. Z upływem dni komórki zaczynają wyświetlać dwa najbardziej znaczące znamiona choroby Alzheimera: płytki i sploty. Mikroskopijne blaszki tworzące się wokół komórek i pomiędzy nimi składają się z odlanych fragmentów białek zwanych amyloidem beta i są tak twarde i nieustępliwe, jak grudki burgera z indyka, podczas gdy podobnie sztywne i małe sploty rozwijają się w komórkach mózgu i wyglądają jak skręcone kawałki drutu. Płytki i sploty są tymi samymi defektami diagnostycznymi, które niemiecki neurolog Alois Alzheimer zaobserwował ponad sto lat temu, gdy badał pod mikroskopem autopsję mózgu pacjentów cierpiących na chorobę noszącą jego imię. Do tej pory jednak naukowcom nie udało się wygenerować obu elementów zaburzenia w jednym modelu laboratoryjnym - nie w komórkach rozmnażających się na płytkach Petriego, ani u myszy inżynierii genetycznej (które tworzą tylko płytki, a nie splątki). „Jestem bardzo entuzjastyczny”, mówi Sam Gandy, dyrektor Mount Sinai Center for Cognitive Health w Nowym Jorku. „W końcu jesteśmy w stanie uzyskać kluczowe cechy ludzkiej patologii, których nie byliśmy w stanie podsumować u myszy. To potężny system. ”
W laboratorium Tanzi i Kima komórki mózgowe rosnące w 3D w naczyniu zawierają geny rodzinnej choroby Alzheimera. Każdy z tych obrazów mikroskopowych pokazuje inny poziom skupienia na gromadzie neuronów (zielony) i toksycznej płytce amyloidowej (żółty / pomarańczowy). (Dr. Doo Yeon Kim i Dr. Rudolph Tanzi, Massachusetts General Hospital) Przełomowa praca stanowi kolejną atrakcję w absurdalnie owocnej karierze Tanzi, w której pomógł wytropić i wyizolować prawie wszystkie główne geny znane obecnie z choroby Alzheimera. Rozwój określa także Kim jako wschodzącą gwiazdę w bardzo konkurencyjnej dziedzinie i potwierdza jego przekonanie, że pozostawienie bezpieczeństwa i znajomości Korei Południowej przed laty było słuszne. „Moja żona wtedy żartowała, jeśli jedziemy do USA, dlaczego nie na Hawajach? Pogoda jest tam znacznie lepsza niż w Bostonie - mówi Kim. „Ale w Harvardzie czujesz, że jesteś w centrum wszystkiego.” Jego żona, Dong Eun Lee, ma dobrą pracę jako farmaceuta. Jego córka Helena uwielbia być amerykańską uczennicą liceum, ze swobodą przekraczania „farmaceuty” i „naukowca” z listy zawodowych aspiracji.
Ścieżka do Alzheimera w naczyniu była często wyczerpująca, zmieniająca się i oszołomiona z rozpaczy, ale w końcu Tanzi mówi: „dane mówiły same za siebie, a nawet moi rywale byli pod wrażeniem”. I za wszystkie twierdzenia Kim o graniu w i-dotter w poezji Tanzi kluczowy skok pojęciowy nastąpił nie od Rudy'ego, ale Doo.
„Przybycie tutaj - mówi Kim - była najlepszą decyzją, jaką kiedykolwiek podjąłem”.
**********
Potrzeba nowych metod leczenia jest ogromna. Szacuje się, że pięć milionów Amerykanów cierpi na chorobę Alzheimera, a liczba ta wzrośnie czterokrotnie w ciągu najbliższych 30 lat. Większość ma ponad 65 lat i cierpi na późną formę choroby, będącą wynikiem wielu i wciąż tajemniczych procy i zniewag, których dekady wymagają likwidacji mózgu; ale niewielki odsetek, około 5 procent, to ofiary dziedzicznej choroby Alzheimera, niosące jedną z kilku rzadkich mutacji genetycznych, które mogą powodować otępienie w wieku 50 lat lub nawet młodsze - rodzaj osobistej apokalipsy pięknie przedstawionej przez Julianne Moore w filmie Still Alice . Bezpośrednie koszty opieki nad narodowym obciążeniem związanym z demencją są ogromne, około 225 miliardów dolarów rocznie i według prognoz do 2050 roku osiągną 1 bilion dolarów rocznie. Jednak pacjenci z chorobą Alzheimera nie mogą obejść się bez opieki: choroba postępuje od wczesnych stadiów przewlekłego zapominania, powtarzanie pytań, gubienie rzeczy i niepokój i irytacja, eskalacja niekompetencji w codziennych zadaniach, takich jak jazda samochodem lub znalezienie drogi do domu, być może popadanie w paranoję, dotknięte złudzeniami, które kradną lub oszukują twoich bliskich, do potrzeby kąpieli, pielęgnacji, chodzenie do toalety lub jedzenie. „Średnio zajmuje to od ośmiu do dziesięciu lat, ale ostatecznie pacjent jest w stanie wegetatywnym, nie jest w stanie chodzić ani rozmawiać” - mówi R. Scott Turner, dyrektor Programu Zaburzeń Pamięci na Uniwersytecie Georgetown.
„Jeśli nic z tym nie zrobimy, to nas okaleczy” - mówi Anne B. Young, była szefowa neurologii w Mass General - i ci, którzy nie chorują na chorobę Alzheimera, zostaną dotknięci tak samo jak ci, którzy to robią. ”
**********
Paradoksalnie lub odpowiednio, Tanzi jest znany wśród swoich rówieśników z wyjątkowej pamięci. „Rudy ma jedną z najbardziej zorientowanych na szczegóły wspomnień, jakie kiedykolwiek znałem” - mówi Wilma Wasco, neurogenetyczka z Harvardu. „Pamięta artykuły, które przeczytał 25 lat temu, kim byli autorzy, co znaleźli, co mówią przypisy - co naprawdę nie jest typowe”. Tanzi doskonalił swoje zdolności retencyjne w dzieciństwie, pracując dla medycznej usługi transkrypcji w Cranston, Rhode Island. „Chciałbym zapamiętać wszystkie te medyczne terminy”, mówi. „Właśnie to zainteresowało mnie medycyną i nauką”.
Zakochał się także w muzyce. „W wieku 9 lat zacząłem grać na akordeonie, jak dobry włoski chłopak” - mówi. Szybko się poprawił. Ojciec kupił mu większy akordeon. Rok lub dwa później jego ojciec zapytał: Więc nadal lubisz akordeon? Tak, powiedział młody Rudy. „Potem zapytał, co sądzisz, czy powinienem przynieść ci małpę i kubek, żebyś poszedł z tym?”. Na widok ojca, Rudy zajął się innymi klawiaturami i jazzem. Podjął grę na fortepianie i opanował organy Hammonda, które są elektroniczną wersją organów piszczałkowych i bardzo trudną do grania. „Dziwnie jest słyszeć, że ktoś tak dobry na organach Hammonda”, mówi Joe Perry, główny gitarzysta w Aerosmith. „Uwielbiam z nim grać. Inspiruje mnie do próbowania nowych rzeczy na gitarze. ”
Tanzi, który nagrywał z Aerosmith, towarzyszy wiodącemu gitarzystaowi zespołu, Joe Perry, podczas koncertu charytatywnego w 2012 roku. (Dzięki uprzejmości Rudolph Tanzi) Na University of Rochester Tanzi uzyskał licencjat z mikrobiologii i historii, pisząc swoją pracę dyplomową na temat Franza Mesmera, XVIII-wiecznego niemieckiego lekarza, który promował ideę „magnetyzmu zwierzęcego” i od którego wywodzi się słowo hipnotyzować. Tanzi pozostaje zafascynowany - zahipnotyzowany? Alternatywnymi sposobami interpretowania rzeczywistości. Regularnie ponownie czyta mistyczne dzieła Carlosa Castanedy. Medytuje, ćwiczy świadome śnienie i współpracuje z supergwiazdą Newak Deepak Chopra. Napisali wspólnie dwie książki łączące popularną naukę i samopomoc - Super Brain i właśnie opublikowane Super Genes - i podróżują po świecie jako zespół, rozmawiając o naturze świadomości. „Wspólnie wystawiamy psy i kucyki” - mówi Chopra. „Jest bardzo refleksyjnym myślicielem i bardziej otwarty niż większość naukowców na holistyczne pomysły. Staliśmy się kumplami. ”Ale nie popełnijcie błędu. Jeśli chodzi o jego badania, Chopra mówi: „Rudy jest bardzo skrupulatny i bardzo ostrożny w swoim języku. Jest niezwykle ambitnym naukowcem. ”Z wielu zajęć Tanzi, Chopra mówi:„ nauka jest jego największą miłością ”.
Super Geny
Autorzy bestselleru „Super Brain” New York Timesa przedstawiają nowe odważne zrozumienie naszych genów oraz to, jak proste zmiany w stylu życia mogą zwiększyć aktywność genetyczną. Skok do „radykalnego dobrobytu” jest obietnicą czekającą na spełnienie.
KupowaćJako absolwent Harvard Medical School Tanzi współpracował z genetykiem Jamesem Gusellą („jednym z moich bohaterów”, mówi Tanzi), aw 1983 roku ich zespół zyskał międzynarodowe uznanie za to, że został pierwszym naukowcem, który zlokalizował przybliżony adres genetyczny cecha choroby poprzez losowe połowy przez oszałamiające megalopolis ludzkiego genomu ze znakowanymi fragmentami DNA. Stosując podejście, które od tego czasu stało się standardem wśród twórców map genów, Gusella, Tanzi i ich koledzy przypięli źródło choroby Huntingtona, odziedziczone zaburzenie neurodegeneracyjne, które zabiło piosenkarza ludowego Woody'ego Guthrie, do miejsca na chromosomie 4 z 23 par chromosomów które stanowią ludzki genom i które otaczają prawie wszystkie ludzkie komórki.
Od tego gorącego rozpoczęcia kariery Tanzi skierował swoje talenty kartograficzne na odszyfrowanie chromosomu 21, który po odziedziczeniu w trzech egzemplarzach powoduje zespół Downa. Dowiedziawszy się, że ludzie z Downem często chorują również na chorobę Alzheimera, Tanzi zdał sobie sprawę, że znalazł powołanie do życia. Szuka genetycznych korzeni choroby Alzheimera, zaczynając od kuszącego połączenia z chromosomem 21. Poślubił endodontę, rozwiedli się, poślubił neurologa o imieniu Dora Kovacs, jego obecną żonę. Mają córkę, Lylę, która jest w drugiej klasie. W każdy weekend robi jej naleśniki. Pewnego razu, kiedy Lyla miała infekcję ucha, zrobił z niej naleśnika w kształcie ucha.
Od późnych lat 80. Tanzi, jego koledzy i rywale zidentyfikowali trzy różne geny, które po odziedziczeniu w formie zmutowanej nieuchronnie skutkują wczesną wersją choroby Alzheimera. (Jeden z nich rzeczywiście znajduje się na chromosomie 21, dlatego pacjenci z zespołem Downa regularnie również cierpią na wadę Alzheimera.) Żadna mutacja znaleziona na tych trzech genach nie jest bezpośrednio zaangażowana we wspólny Alzheimer w starszym wieku, ale ponieważ mózgi pacjentów wykazują podobną mozaikę mikroskopowych nieprawidłowości, niezależnie od tego, kiedy choroba się pojawi, badacze uważają, że pacjenci, którzy odziedziczyli rodzinną postać choroby, mają wskazówki dla wszystkich.
Naukowcy twierdzą, że po wyglądzie mutacje genetyczne zakłócają zdolność mózgu do radzenia sobie z codziennym handlem i przetwarzaniem niezbędnych białek. W rezultacie nadmiar ilości białka amyloidu-beta, który mózg normalnie wykorzystuje do ochrony - być może przed infekcją bakteryjną, jak sugerują badania Tanzi - nie ulega wypłukaniu ani recyklingowi, lecz zamiast tego łączy się w płytki wokół komórek mózgu. Inne białko, zwane tau, również zmienia się w nieuczciwych i skręca w splątane wewnątrz neuronów. Dendrytyczne połączenia między neuronami więdną, myśl o zwarciu. Ranne komórki mózgowe rozbłyskują, a następnie zapadają się niczym maleńkie, umierające słońca. Mózg kurczy się o 20, 30 procent. Jaźń podąża za tym.
Ale jak dokładnie zaczyna się niewłaściwe przetwarzanie białka? Czy tablice są najgorszymi sprawcami, czy też odwracają uwagę od prawdziwego złoczyńcy, splotów czy czegoś innego? Co ważniejsze, jak można zatrzymać proces? Aby odpowiedzieć na to pytanie, naukowcy potrzebowali dobrego laboratoryjnego naśladowania choroby, a nawet mając pod ręką trzy geny choroby, nadal tego nie mieli.
**********
Jako absolwent biologii komórkowej w Koreańskim Instytucie Nauki i Technologii, jednym z najbardziej konkurencyjnych uniwersytetów w kraju, Doo Yeon Kim zafascynował się neuronami. „Są bardzo skomplikowane i bardzo różnią się od innych komórek ciała” - mówi. „Pomyślałem, że zrobię podstawową biologię komórkową na neuronach, aby zrozumieć ich zachowanie. Przyjrzę się chorobie neurodegeneracyjnej, aby zrozumieć, jak umierają. W Korei Południowej było niewielu neuronaukowców, nad którymi pracowali, ale Kim sam się podłączył. Poprzez analizę komputerową zidentyfikował gen, który jego zdaniem może odgrywać rolę w chorobie Alzheimera. „Ktoś mi powiedział, och tak, to jest gen, który studiuje teraz Rudy Tanzi”, mówi Kim. „Rudy był bardzo popularny w Korei Południowej, prawdziwa gwiazda. Pomyślałem, że może powinienem spróbować z nim pracować. Kim wysłał Tanzi wiadomość e-mail z prośbą o pracę w swoim laboratorium. Kim nie miała wiele nadziei. Uznał, że facet taki jak Tanzi został zbombardowany przez prośby i życiorysy. „Nie sądziłem, żebym od niego usłyszał” - mówi Kim. „Wrócił do mnie w ciągu jednego dnia. Powiedział: Myślę, że dobrze wyglądasz.
**********
Tanzi naprawdę chciał lepszego modelu dla zrozumienia choroby Alzheimera. Chciał również udowodnić swoją hipotezę, że nadmiar amyloidu-beta był przyczyną choroby: że nie tylko powodował płytki nazębne, ale pomagając w zepsuciu białka tau, również dotknął plątaniny. Se Hoon Choi, wówczas doktorant w laboratorium Tanzi, przypomniał sobie spotkanie, gdy Tanzi powiedział żartobliwie: Czy nie byłoby miło pokazać, że wydzielanie amyloidu powoduje patologię tau? „Rudy żartuje” - mówi Choi - „ale to jedzenie, które możemy zjeść”.
Kim chciał spróbować swoich sił w modelowaniu choroby Alzheimera. On, Choi i Tanzi omówili możliwe podejścia. Postanowili użyć ludzkich neuronów, co jest ryzykowne: takie komórki rzadko przeżywają na płytkach Petriego przez niezbędny długi dystans. Na szczęście inny młody badacz z Korei Południowej, Young Hye Kim (bez związku z Doo), dołączy do laboratorium na dwa lata i będzie miał gwarancję powrotu do pracy: mogła sobie pozwolić na skupienie się na projekcie bez obawy o swoją przyszłość zawodową czy powinien to udowodnić flop.
Naukowcy rozpoczęli od ludzkich neuronów pochodzących z komórek macierzystych, rozprowadzając je w pojedynczych warstwach w naczyniach hodowlanych i kąpiąc je w płynnych opakowaniach odżywczych. Następnie wykorzystali specjalnie zaprojektowane wirusy, aby dostarczyć zmutowane kopie dwóch różnych rodzinnych genów Alzheimera do każdej komórki. Neurony kwitły. Wyrosły w niezawodne linie komórkowe. Bardzo dobrze. Ale czas mijał, a komórki nic nie robiły. Brak śladów blaszek. Ani śladu plątaniny. „Mogłem powiedzieć, że Young miał naprawdę depresję” - mówi Kim. „Sugerowałbym coś, mówiła: po co zawracać sobie głowę? Nie zrobi to żadnej różnicy. ”
To wtedy Kim miał burzę mózgów, jeśli chcesz. Może problemem był płynny ośrodek, pomyślał. Być może potrzeba zmieniania go co trzy dni zakończyła się zmywaniem podejrzanych białek, które komórki wydzielają, zanim białka te będą miały szansę zlepić się w płytki. „Doo dokonał bardzo prostej obserwacji”, mówi Tanzi. „Mózg nie jest zrobiony z cieczy. To żel. ”Naukowcy przenieśli komórki z naczyń do małych studzienek wypełnionych żelem. Bawili się parametrami. Komórki wyglądały na szczęśliwsze niż kiedykolwiek, tworząc pierzaste dendryty pulsujące mierzalnymi sygnałami elektrycznymi. Minęło sześć tygodni, a badacze dostali wstrząsu.
Za pomocą mikroskopu konfokalnego powstał niepowtarzalny obraz: komórki utworzyły płytki. „Nie mogłem uwierzyć w to, co widziałem” - mówi Tanzi. Byli gotowi opublikować artykuł na temat tworzenia in vitro płytek. Minęły jeszcze dwa tygodnie. Młody Hye sprawdził komórki, pobrał próbki ich tablic białek. „Zawołała do mnie podekscytowana” - mówi Kim. „To był pierwszy i ostatni raz, kiedy użyła mojego imienia.” Doo! Chodź szybko! Są plątaniny tau! „To była jedna z tych rzadkich aha! chwile w nauce - mówi Tanzi.
Wkrótce nastąpił kolejny triumf. Naukowcy wykazali, że jeśli zablokują wytwarzanie amyloidu-beta za pomocą przeciwciał, komórki nie tylko nie utworzą blaszek, ale również nie utworzą splątania. „Potwierdzili w najlepszy możliwy sposób pogląd, że nieprawidłowość amyloidowa jest przyczyną choroby Alzheimera”, powiedział Dennis Selkoe, inny badacz Alzheimera w Harvard Medical School.
Tanzi i inni uważają, że teraz potrzebujemy leków, które mogą modulować produkcję amyloidu-beta. Nie blokuje tego całkowicie, mówi Tanzi. „Jest jak cholesterol” - mówi. „Po prostu chcesz go wykasować”. Mówi, że potrzebujemy odpowiednika statyn - leków hamujących płytki w mózgu, tak jak statyny pomagają usunąć płytki z naczyń krwionośnych. Tanzi współpracuje teraz z Funduszem Cure Alzheimera nad inicjatywą, która obejmie praktycznie każdy lek zatwierdzony przez FDA. „Niezależnie od tego, czy chodzi o astmę, czy ból pleców, możemy sprawdzić, czy działa ona w naszym systemie przeciwko płytkom nazębnym i splątaniom”, mówi. „Jest dziesięć razy szybszy i sto razy tańszy niż te same testy na myszach”.
**********
Choroba Alzheimera w naczyniu jest wciąż nowa i nie ma jeszcze śladu po leczeniu. Tymczasem dla tych, którzy szukają porady, jak zachować młody mózg, Tanzi i inni zgadzają się na następujące kroki: Wykonuj dużo ćwiczeń fizycznych. Śpij siedem lub osiem godzin w nocy. „Podczas głębokiego snu o powolnej fali mózg usuwa zanieczyszczenia”, mówi Tanzi. Jedz zdrową dietę w stylu śródziemnomorskim. I ucz się dalej, rozwijaj coś, co Tanzi nazywa „rezerwą synaptyczną”. Nigdy nie jest za późno na naukę gry na fortepianie. Nie potrzebujesz Bösendorfera. Każdy klaun zrobi.
