Bunion, o którym możesz nie wiedzieć, to kościsty wzrost u podstawy dużego palca. Kiedy ten guz zacznie drażnić resztę stopy, musi zniknąć.
powiązana zawartość
- Wskaźnik przedawkowania heroiny w USA prawie czterokrotnie
- Stany z marihuaną mają mniej zgonów przeciwbólowych
- Czarny mamba pokonuje morfinę jako środek przeciwbólowy
Skrzywienie byłoby właściwą reakcją tutaj. W skali bólu bunionektomia nie porównuje się do odcięcia kończyny; nie jest też szczególnie ryzykowne medycznie. Ale ponieważ „wiąże się to z odebraniem dodatkowej kości i przecięciem dużego palca na pół i zszyciem go do tyłu”, mówi David Soergel, dyrektor medyczny firmy farmaceutycznej Trevena Inc, „jest to naprawdę bardzo bolesna operacja”. jakość sprawia, że jest to idealna operacja, w której można przetestować najnowocześniejsze leki przeciwbólowe - takie jak oliceridyna, najnowszy i najbardziej obiecujący związek opioidowy Treveny.
Przez ponad 200 lat lekarze łagodzili ból swoich pacjentów morfiną, lekiem izolowanym z maku lekarskiego i nazwanym imieniem Morfeusza, greckiego boga snów. A morfina na ogół zasłużyła na swoją reputację jako skuteczny środek przeciwbólowy. Ale ze względu na to, jak działa na centralny układ nerwowy, morfina ma również wiele znanych skutków ubocznych, od nudności do zagrażającej życiu depresji oddechowej po uzależnienie. Tak więc w 2014 roku Soergel i jego zespół poszukiwali bezpieczniejszego i skuteczniejszego środka przeciwbólowego. Nadzieja polegała na tym, że oliceridyna może zapewnić równą lub lepszą ulgę w bólu niż morfina, przy jednoczesnym zmniejszeniu tych nieprzyjemnych skutków ubocznych.
W badaniu 330 pacjentów po zabiegu usunięcia jajników otrzymało po operacji oliceridynę, morfinę lub placebo. Ci, którzy otrzymali którykolwiek z tych leków, zgłaszali ulgę w bólu w ciągu kilku minut (w przeciwieństwie do godzin dla biednych dusz, którym podano tylko placebo). Ale chociaż pacjenci, którym podano 4 mg morfiny, zgłosili, że odczuwanie ulgi zajęło im około pół godziny, ci, którym podano 4 mg oliceridyny, zgłosili średnio tylko dwie minuty. Oliceridyna, która została zaprojektowana w celu wykorzystania nowego zrozumienia przez naukowców leżącego u podstaw neurobiologii opioidów, ostatecznie okazała się około trzy razy silniejszym środkiem przeciwbólowym niż morfina. Co więcej, recenzowane badania wykazały, że znacznie mniej prawdopodobne jest wywoływanie niebezpiecznych skutków ubocznych.
Rezultat „może być znaczącym postępem w farmakoterapii opioidowej”, poinformował Soergel i jego koledzy w czasopiśmie PAIN w czerwcu tego roku. Rozszerzyli potencjał tego leku w streszczeniu innego badania, zaprezentowanego w październiku 2016 r. Na dorocznym spotkaniu American Society of Anesthesiologists. „Ten nowatorski mechanizm działania może prowadzić do… szybkiej, skutecznej analgezji o zwiększonym bezpieczeństwie i tolerancji”, napisał zespół.
Obecnie oliceridyna jest jedynym związkiem opioidowym tego rodzaju, który został przetestowany na ludziach. Jest teraz w fazie badań klinicznych III fazy, a wyniki mają się pojawić na początku 2017 r .; jeśli wszystko pójdzie dobrze, może zostać wprowadzone na rynek w ciągu najbliższych kilku lat, według współzałożyciela Treveny, Jonathana Violina. Potencjał tego leku jest wielki. Oliceridyna - i inne podobne związki - może być tylko pierwszym z wielu leków o silnym działaniu przeciwbólowym morfiny, ale o wiele mniej niszczących skutków ubocznych. Wszystkie one stały się możliwe dzięki naszemu nowemu zrozumieniu neuronauki stojącej za tymi związkami. „To może być pierwszy z tego, co możesz myśleć o nowej klasie opioidów”, mówi Violin.
I prawda jest taka, że nadszedł czas.
Tabletka Vicodin, jednego z wielu opioidów na receptę dostępnych obecnie na rynku. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Wstrzymana rewolucja
Istnieje kilka elementów medycyny, które nie rozwijały się od XIX wieku. Dziś lekarze pracują w antyseptycznych salach operacyjnych i używają antybiotyków do walki z infekcją, a nie pił do usuwania zgorzelinowych kończyn. Nowoczesne znieczulenie to wyrafinowana mikstura medyczna w porównaniu z chloroformem na szmatce lub kieliszku whisky. Ale jeśli chodzi o leczenie silnego bólu, wciąż polegamy na tej samej substancji, z której korzystamy od co najmniej 3400 pne: opium.
Jest powód, dla którego byliśmy tak lojalni wobec tego kwiatu: działa. Od starożytności ludzie używali mocy maku lekarskiego, aby łagodzić ból, leczyć choroby i wywoływać euforię. Cywilizacja sumeryjska znała mak jako hul gil, czyli „roślinę radości” ponad 5000 lat temu; istnieją wizualne wskazówki dotyczące maku w greckich artefaktach sięgających 1500 rpne Rzymscy lekarze w pierwszym i drugim wieku n.e. Zalecane opium zmieszane z winem przed amputacją kończyn. W 1784 roku brytyjski chirurg James Moore zarejestrował pierwsze znane zastosowanie opium w celu złagodzenia bólu po operacji.
W 1805 r. Niemiecki farmaceuta Friedrich Serturner zmienił grę, izolując morfinę z opium. Inne osiągnięcia w tym wieku rozszerzyłyby się na ten sukces, poprawiając dostawy i destylację tego silnego związku. W latach 50. XIX wieku opracowanie strzykawki do iniekcji podskórnych pozwoliło na dostarczenie dokładnych dawek morfiny bezpośrednio do krwioobiegu pacjenta, co byłoby kluczowe dla amputacji szpitalnych w terenie podczas wojny secesyjnej. W latach 90. XIX wieku morfinę rozszerzono na szereg leków podobnych do morfiny znanych jako opioidy.
Podsumowując, ten zestaw leków - które są dziś dostępne jako pigułki, zastrzyki, lizaki i plastry - zrewolucjonizował leczenie bólu. Ale ulga, którą przynoszą, nie jest bez kosztów. Morfina również miałaby ciemną stronę. Nawet w XIX wieku nałóg wśród żołnierzy był na tyle powszechny, że zarabiał na monikera „chorobą żołnierza”.
Dzisiaj uzależnienie od morfiny jest chorobą Ameryki. W Stanach Zjednoczonych nadpisywanie i nadużywanie leków opioidowych doprowadziło do narastającego kryzysu uzależnień. Od 1999 r. Liczba śmiertelnych przypadków przedawkowania opioidów w USA wzrosła czterokrotnie. Tak też wypisz liczbę recept na opioidowe leki przeciwbólowe. Według Debry Houry, dyrektora Narodowego Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Urazów w CDC, w 2013 r. Napisano 249 milionów recept na opioidy - wystarczy, aby każdy amerykański dorosły miał własną butelkę. Wielu uzależniających się od tych leków przechodzi na tańszy i bardziej niebezpieczny lek na czarnym rynku: heroinę.
W latach 90. XIX wieku farmaceutyki Bayera zaczęły wprowadzać do obrotu heroinę - wytwarzaną przez zastosowanie chemicznego procesu acetylowania do morfiny - jako rzekomo silniejszą i mniej uzależniającą alternatywę dla morfiny. Heroina okazałaby się około dwa do czterech razy silniejsza niż morfina, ale twierdzenie, że była mniej uzależniająca, okazałoby się bezpodstawnie uzasadnione. W 2015 r. Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Uzależnień szacowało, że prawie 600 000 Amerykanów jest uzależnionych od heroiny. Według raportu chirurga generalnego na temat uzależnień opublikowanego w listopadzie ponad 28 000 Amerykanów zmarło na skutek używania opioidów na receptę lub heroiny w 2014 r.
Co można zrobić z tą epidemią wysoce uzależniających, często śmiertelnych środków przeciwbólowych? Można by pomyśleć, że oczywistą odpowiedzią byłoby porzucenie opioidów. Problem polega na tym, że pacjent odczuwa tylko tyle bólu, ile do tej pory były dostępne tylko opioidy.
Ale to może się wkrótce zmienić. Nowe badania nad podstawowymi mechanizmami molekularnymi opioidów umożliwiły odkrycie nowych związków, które mogą pozwolić na ulgę w bólu bez najgorszych skutków ubocznych tradycyjnych opioidów. (Pisarka naukowa Bethany Brookshire niedawno napisała o niektórych z tych nowych związków dla Science News .) Jeśli te badania przyniosą owoce, morfina może wkrótce przejść drogą dziewiętnastowiecznej piły do kości - torując drogę rewolucji nowych leków, które nie powodują uzależnienie fizyczne, na które nie można przedawkować. Leki, w przypadku których ryzyko uzależnienia będzie znikome, a nawet zniknie całkowicie.
Jeśli się zmienią.
Laura Bohn w swoim laboratorium w Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Podwójne drzwi
Tradycyjne opioidy - w tym morfina, silny syntetyczny fentanyl i Vicodin otrzymywane od dentysty - wszystkie działają poprzez wiązanie z receptorami opioidowymi w układzie nerwowym. Receptory te występują w trzech smakach: mu, delta i kappa. To na receptorze mu-opioidowym opioidy działają swoją magią, aktywując kaskadę komórkowej sygnalizacji, która wyzwala ich działanie uśmierzające ból. W języku neuronauki opioidy są „agonistami” receptora mu, w przeciwieństwie do „antagonistów”, które są związkami wiążącymi się z receptorem i blokującymi go, zapobiegającymi sygnalizacji komórkowej. Kiedy opioid wiąże się z receptorem opioidowym mu, ostatecznie zmniejsza głośność nerwów, przekazując ból. Jest to oczywiście pożądany efekt.
Niestety to nie wszystko, co robi. Opioidy uwalniają również neuroprzekaźnik dopaminę, która powoduje euforię i może prowadzić do uzależnienia. Związki te hamują również bardziej ogólne uruchamianie komórek nerwowych, w tym w częściach mózgu, które regulują oddychanie - co może być niebezpieczne. Weź zbyt dużo opioidu, a przestaniesz oddychać i umrzesz; to jest przedawkowanie. CDC szacuje, że 91 Amerykanów umiera każdego dnia z powodu przedawkowania opioidów. Skutki uboczne trwają, od zaparć po nudności i szybki rozwój tolerancji, tak że do uzyskania tego samego efektu potrzebne są coraz wyższe dawki.
Przez długi czas uważano, że to tylko oferta pakietowa. Żeby osiągnąć ulgę w bólu, trzeba było żyć z efektami ubocznymi, ponieważ były one wynikiem sygnalizacji receptora opioidowego mu. Potem pojawiła się Laura Bohn, która przygotowała grunt pod nową naukę łagodzenia bólu.
W 1999 r. Bohn był badaczem podoktoranckim w laboratorium Marc Caron na Uniwersytecie Duke'a, badając funkcjonowanie receptora opioidowego u myszy. Było to wówczas podstawowe badanie - to znaczy nie zostało podjęte w ramach planu opracowania nowych leków przeciwbólowych. Mówi raczej, że dla nauki jest to rodzaj nauki, który szuka oszczędności. „Pamiętasz z lat 80. wszyscy politycy mówili:„ Umieszczenie myszy na gorącej płycie, jak to może pomóc? ”- mówi Bohn, który jest obecnie farmakologiem w Scripps Research Institute w Jupiter na Florydzie. „Cóż, tak to pomaga.”
W tym czasie badacze wiedzieli, że w sygnalizację receptora opioidowego zaangażowane są dwa białka: białko G i inne zwane beta-arestyną. Aby zbadać funkcję beta-arerenzyny, Bohn wziął grupę myszy z nokautem beta - zwierzętami, które zostały genetycznie zmanipulowane, aby ich ciała nie zawierały beta-arezyny - i dał im morfinę wraz z grupą kontrolną zwykłych myszy. Powszechnie wiadomo, jak myszy reagowały na morfinę, więc każda inna odpowiedź u myszy z nokautem dostarczyłaby wskazówek na temat roli beta-arestyny.
Kiedy podajesz im morfinę, normalne myszy mają tendencję do biegania w pozornej radości. Myszy znokautowane nie. „Kiedy zaczęliśmy traktować zwierzęta morfiną, to była naprawdę oczywista różnica między typami dzikimi a tymi, którym brakowało beta-arereniny”, mówi Bohn. „Oczywiste jest to, że sześcioletnie dziecko weszło do laboratorium i powiedziała:„ te myszy różnią się od innych myszy ”. Późniejsze badania wykazały jeszcze bardziej obiecujące oznaki: myszy z nokautem wykazywały mniej zaparć i depresji oddechowej, gdy biorąc morfinę, a morfina okazała się silniejsza w łagodzeniu bólu.
Nagle okazało się, że hipoteza o obosiecznym mieczu niekoniecznie była prawdziwa. Wydawało się, że efekty działania opioidów nie musiały być umową pakietową - można było uzyskać pożądane efekty i zostawić inne. Jak to ujmuje skrzypce Treveny: „Pod nieobecność beta-arezyny morfina była lepszym lekiem”.
Kluczowym odkryciem było to, że „receptory opioidowe nie są przełącznikami włącz / wyłącz”, wyjaśnia Bohn. „To nie jest„ zamek i klucz ”, w którym klucz wchodzi i obraca zamek, a po prostu się otwiera. Zamiast tego receptor jest jak podwójna brama ogrodowa, która może otwierać się na dwie ścieżki: białko G i beta-arestynę ścieżki Użyj morfiny, aby odblokować bramę, która otwiera się jako jedna jednostka na obie ścieżki. Zmień samą bramę, aby strona beta-arestynowa pozostała zablokowana - jak u myszy z nokautem Bohna - i możesz otworzyć się tylko na ścieżkę białka G i czerpać kluczowe korzyści z morfiny przy mniejszej liczbie skutków ubocznych.
Bohn twierdzi, że nie zawsze może tak być, że skutki uboczne i pożądane efekty zostaną starannie podzielone na beta-arestynę i sygnalizację białka G na każdym receptorze. Ale „to są rzeczy, których musimy się nauczyć”, mówi. „W pewnym sensie wzywa nas to do podstawowych badań i do zrozumienia fizjologii”.
Problem polega na tym, że nie można zmienić samej bramki receptora mu u ludzi; wymagałoby to manipulacji genetycznych przed urodzeniem. Potrzebny był zatem inny zestaw kluczy: nowe leki, „tendencyjni agoniści białka G”, które otworzyłyby tylko stronę bramy białka G i pozostawiły bezpiecznie zamknięte pudełko szkodliwych skutków ubocznych Pandory. W 2004 roku Bohn zaczął szukać tych kluczy; dołączy do niej w 2008 roku ludzie z Treveny. „Zabrali to na ścieżkę opracowywania leków, a ja na ścieżkę akademicką” - mówi Bohn. „Myślę, że wszyscy przychodzimy i widzimy, że tak, jest jakaś obietnica”.
Wprowadzająca w błąd reklama Vicodin, opublikowana w 1992 r. (North Carolina Medical Journal, t. 53) Nowa morfina (s)
Jeśli chodzi o wchodzenie na rynek i wydawanie recept na leki, Oliceridine wyprzedza obecnie swoich konkurentów. Ale to nie jedyny obiecujący lek. Inny związek, znany jako PZM21, wydaje się obniżać oddychanie - co oznacza spowolnienie lub utrudnienie oddychania - w mniejszym stopniu niż nawet oliceridyna u gryzoni, zgodnie z pracą opublikowaną w czasopiśmie Nature we wrześniu. Istnieją również przesłanki, że może to być mniej satysfakcjonujące, tj. Mniej uzależniające niż tradycyjne opioidy.
Podobnie jak oliceridyna, PZM21 jest tendencyjnie agonistycznym związkiem opioidowym, ale ma inną strukturę chemiczną. Według farmakologa Briana Shoicheta z University of California w San Francisco, jednego z autorów badania Nature, naukowcy wciąż nie są pewni, co z tą różnicą w strukturze wynika z różnych efektów działania tych dwóch związków. „Oprócz zastosowania klinicznego PZM21, [oliceridyna] i inne są cząsteczkami narzędziowymi, które mogą pomóc nam zrozumieć biologię uzależnienia”, mówi. „W połączeniu z odpowiednią farmakologią może naprawdę poszerzyć nasze możliwości odkrywania bardzo nowych cząsteczek nadających bardzo nowe efekty biologiczne”.
Inne kierunki badań wykraczają poza stronnicze podejście Bohna. W University of Maryland School of Pharmacy badacz Andrew Coop spędził ponad dekadę pracując nad syntetycznym opioidem o nazwie UMB425, przyjmując dokładnie odwrotne podejście niż naukowcy pracujący nad stronniczymi agonistami, takimi jak Oliceridine i PZM21. Zamiast projektować lek, który jest coraz bardziej selektywny, aby trafić na określoną ścieżkę, pyta: „co powiesz na przejście w drugą stronę i trafienie w drugi cel, który go moduluje?” Takie podejście - użycie jednego narkotyku do trafienia wielu receptory - znane są jako poliprofakologia. Rezultatem jest lek, który przynajmniej u gryzoni łagodzi ból lepiej niż morfina z mniejszym rozwojem tolerancji.
I to tylko wierzchołek rewolucji przeciwbólowej. Innym przykładem podejścia do polifarmakologii jest praca Stephena Husbandsa, chemika medycznego na uniwersytecie w Bath. Jego związek, BU08028, jest strukturalnie podobny do buprenorfiny, leku stosowanego w leczeniu zaburzeń używania opioidów. Działa zarówno na receptor opioidowy mu, jak i receptor nocyceptynowy, który jest powiązany z receptorami opioidowymi. U małp mężowie wykazali, że BU08028 łagodzi ból bez powodowania uzależnienia, uzależnienia lub depresji oddychania.
Nowe leki przeciwbólowe mogą być dopiero początkiem. Wiele receptorów w mózgu - w tym receptory dopaminowe, serotoninowe i kannabinoidowe - można również celować, stosując podejście ukierunkowane na agonistę, być może dostarczając lepsze leki przeciwdepresyjne lub inne leki. Trevena już studiuje związek, który działa jak uprzedzony agonista receptora delta-opioidowego jako możliwe lekarstwo na migrenowy ból głowy, według Violin. Wcześniejsze leki, które celowały w receptor delta, powodowały napady drgawkowe, ale związek Treveny nie (teoria jest taka, że napady były wywoływane przez sygnał beta-arestynowy).
Coop, który ma nadzieję przetestować UMB425 na naczelnych i pewnego dnia na ludziach, mówi, że cała ta konkurencja jest dobra. „Dobrze, że wszystkie te różne mechanizmy idą do przodu”, mówi. „Zwiększa to nasze szanse, że jeden z nich będzie w stanie to zrobić”.
Dawka ostrożności
Potencjał tych opioidów nowej generacji jest ogromny. Ale przy opracowywaniu leków nic nie jest gwarantowane. Oliceridyna może trafić w nieprzewidziany problem w badaniach klinicznych; UMB425 może okazać się zbyt uzależniający lub zbyt toksyczny u ludzi. Chemik z czarnego rynku mógłby zsyntetyzować jeden z tych nowych związków i spowodować luz regulacyjny. (To nie jest abstrakcyjna obawa: w ubiegłym roku DEA tymczasowo ogłosiło zamiar umieszczenia aktywnych składników rośliny Kratom w restrykcyjnym Załączniku I, po doniesieniach osób używających rośliny do leczenia bólu lub uzależnienia od opioidów. Może to utrudnić badania nad mititrineną pseudoindoksyl, kolejny obiecujący nowy opioid na bazie związków znalezionych w Kratomie.)
Biorąc pod uwagę pewne wątpliwe obietnice branży dotyczące uzależnień i leków przeciwbólowych w przeszłości, Bohn jest szczególnie ostrożny, aby żądać zbyt wiele, zbyt wcześnie. „Jestem w tym bardzo konserwatywny, ponieważ uważam, że musimy bardzo uważać, aby nie powtórzyć problemów z przeszłości i przecenić opiat i powiedzieć, że nie będzie on uzależniał - jak to zrobiły niektóre firmy” - mówi. Jej filozofią na przyszłość jest założenie, że wszystkie te leki będą wiązały się z pewnym ryzykiem uzależnienia i ostrożne ich leczenie. Jednocześnie, nawet jeśli uzależnienie pozostaje zagrożeniem, leki, które eliminują inne działania niepożądane, nadal będą stanowić ogromny krok naprzód.
Jednak podejście Bohna rodzi kluczowe pytanie: czy uzależnienie może kiedykolwiek zostać w pełni złagodzone - czy też środki przeciwbólowe zawsze będą wiązać się z ryzykiem ciemnych konsekwencji? Oddzielenie tych dwóch z pewnością wydaje się naukowo możliwe, mówi Coop, biorąc pod uwagę obecne modele tendencyjnego agonizmu i polifharmakologii. Ale uzależnienie jest wielowątkową bestią i zawsze mogą istnieć nowe składniki, które nie są jeszcze zrozumiane. Coop przyznaje, że może nie być magicznej kuli. „Odnotowano kilka fałszywych świtów w odniesieniu do oddzielania pożądanych od niepożądanych efektów opioidów”, mówi, „a obecne podejście może ponownie nie przełożyć się na leczenie ludzi w klinice”.
Innymi słowy, uzasadnione jest trochę podekscytowania, ale jeszcze nie wysyłaj morfiny do sali ciekawostek medycznych. „Myślę, że powinniśmy postępować ostrożnie, ale także zdać sobie sprawę z ogromnej możliwości” - mówi Bohn. „To prawdziwa szansa w rozwoju farmaceutycznym”.
Nota redaktora, 16 stycznia 2017 r .: Z powodu błędu edycji podpis pod zdjęciem początkowo stwierdził, że reklama Vicodin opisana w North Carolina Medical Journal została opublikowana w 1940 r. W rzeczywistości czasopismo zaczęło publikować w tym roku.
