Słonie są jedną z największych nieprawdopodobień natury - dosłownie. Ich kolosalne ciała w jakiś sposób potrafią się przeciwstawić: pomimo faktu, że ich komórki przewyższają liczbę ludzi „około 100 razy, śmiertelność na raka słonia jest w jakiś sposób tylko jedną trzecią naszej.
powiązana zawartość
- Czy powinniśmy dzielić ludzkie leczenie raka z żółwiami nowotworowymi?
- Psy powąchają raka żołądka w nowej japońskiej próbie
Ta zaskakująca niekonsekwencja nęka naukowców od dziesięcioleci. Ma nawet nazwę: paradoks Peto, ukłon w stronę epidemiologa, który po raz pierwszy zauważył to zjawisko w latach siedemdziesiątych, badając ludzi i myszy. Ale nowe badania opublikowane dzisiaj w Cell Reports pokazują, że aby powstrzymać raka przed słoniami, słonie mają przebiegłe sztuczki w swoich pniach - molekularny przycisk samozniszczenia, reanimowany spoza grobu.
Na pierwszy rzut oka bycie wielokomórkowym wydaje się całkiem niezłym koncertem. Pozwala na istnienie silniejszych, bardziej złożonych organizmów, które mogą wspinać się po łańcuchu pokarmowym. Ale ilość jest obosiecznym mieczem.
Wyobraź sobie talię kart. Pięćdziesiąt dwa serca, piki, trefle i diamenty to idealnie zdrowe komórki, ale dwa żarty - to rak. Budowanie ciała jest jak wybieranie kart jeden po drugim z tej nieuchronnie ułożonej talii. Im większe ciało, tym więcej kart musi zostać dobranych - i tym mniejsze są szanse na zachowanie bezpieczeństwa. Każda dodatkowa karta jest kolejnym potencjalnym punktem korupcji.
Potrzeba jedynie jednej komórki - jednego przebiegłego żartowniśa - aby mutować i prowadzić amok, tworząc w końcu nienasyconą armię, która gromadzi naturalne zasoby organizmu i wypycha ważne narządy.
Nauka często potwierdza ten niepokojący wzór: w przypadku psów rasy bardziej masywne mają wyższe wskaźniki nowotworów, a szczupłe szczenięta są oszczędzane. U ludzi po prostu wzrost o kilka cali zwiększa ryzyko raka.
Behemoty, takie jak słonie i wieloryby, podnoszą jednak często znaczące nosy w tym kierunku. W jakiś sposób te olbrzymie gatunki albo mają mniej żartownisiów na pokładzie - albo opracowały jakiś sposób na ich wyeliminowanie z produktu końcowego.
Paradoks Peto od lat ciąży na umyśle Vincenta Lyncha, profesora biologii ewolucyjnej na Uniwersytecie w Chicago. Lynch i jego grupa badawcza byli zachwyceni, że odsłonili kawałek układanki w 2015 roku, kiedy oni i inni poinformowali, że słonie niosą dodatkowe kopie genu zwalczającego raka zwanego TP53 .
Aby zabezpieczyć się przed zagrożeniami związanymi z rozwojem nowotworów, nawet najbardziej zapracowane komórki nieustannie zatrzymują się, aby sprawdzić swój postęp. Jeśli komórka wyczuje uszkodzenie lub wykryje błąd, taki jak uszkodzenie kodu DNA, które może prowadzić do raka, musi dokonać szybkiego wyboru: Czy naprawa jest w porządku? Jeśli tak, to czy warto poświęcić czas i energię? Czasami odpowiedź brzmi „nie”, a komórka katapultuje się na ścieżkę samozagłady. Rak leśny polega na obgryzaniu go w zarodku, nawet jeśli oznacza to pożegnanie z inną użyteczną komórką.
TP53 produkuje białko, które jest skrupulatnym motorem szkoły, pilnie zatrzymując linię montażową w celu rutynowych kontroli i kontroli jakości. Pod czujnym okiem TP53 komórki powinny pokazać swoją pracę i dokładnie sprawdzić swoje odpowiedzi. Jeśli TP53 wykryje szczególnie poważny błąd, komórki otrzymają polecenie popełnienia samobójstwa w procesie zwanym apoptozą. Chociaż jest to ekstremalne, takie poświęcenie może być cenną ceną do zapłacenia, aby uniknąć propagowania linii klonów rakowych.
Dzięki istnej kawalerii TP53 - 20 par w każdej komórce - słonie są dobrze wyposażone do nadzoru komórkowego. Ale jako główny delegat TP53 przebija się głównie przez domofon - i nie było jasne, co dokładnie wykonuje jego rozkazy marszowe i jak.
Juan Manuel Vazquez, doktorant w grupie badawczej Lyncha, pomyślał, że szkolna armia również potrzebuje stworów w pikach, aby wykonać swoją brudną robotę. Postanowił więc poszukać genomu słonia dla innych genów z wieloma kopiami. Kiedy Vazquez uporządkował geny słoni według liczby duplikatów, które ponieśli, nie był zaskoczony, gdy zobaczył pruderyjnego TP53 na samym szczycie listy. Jednak tuż pod nim znajdował się gen o nazwie „czynnik hamujący białaczkę” lub LIF .
Przy takiej nazwie gen równie dobrze mógłby zostać nazwany „wynikiem do opublikowania”. Dla Lyncha i Vazqueza wydawało się to prawie zbyt piękne, aby mogło być prawdziwe. I bardzo dobrze mogło być; Vazquez wciąż musiał udowodnić, że jego gen kandydujący rzeczywiście spełnił swój moniker.
Wieloryby to kolejny przykład paradoksu Peto: pomimo swojej wielkości są tajemniczo wolne od raka. (Wikimedia Commons) Kiedy badacze przeszukali genomy 53 różnych gatunków ssaków, odkryli, że komórki większości tych zwierząt, w tym ludzi, niosą tylko jedną parę genów LIF . Ale słonie, góralki skalne i manaty - które są blisko spokrewnione - miały od siedmiu do 11 dodatkowych par LIF. U wspólnego przodka tych zwierząt ktoś zostawił oryginalny gen na kopiarce i odszedł. Większość duplikatów LIF były jednak tylko częściowymi skanami i z czasem stały się nieczynne.
Ale na tym spokojnym cmentarzu poruszało się samotne zombie: w przeciwieństwie do innych, jedna kopia, LIF6, reanimowała się tylko w linii słoni. W jakiś sposób słoń LIF6 ukradkiem nabył włącznik, który sprawił, że zareagował na TP53 - losową, nieprawdopodobną mutację, która przekształciła śmieci genetyczne w sprawną maszynerię. „To jedna z tych rzeczy, których prawie się nie słyszy” - mówi Vazquez.
Teraz, gdy TP53 stanowczo skinął na siebie, LIF6 zaczął działać. Za każdym razem, gdy integralność genetyczna komórki słonia jest zagrożona, TP53 przełącza przełącznik LIF6 . LIF6 wytworzyłoby wówczas białko, które przebiłoby dziury w mitochondriach komórki, czyli w elektrowni. Ten ruch, który skutecznie wypatroszył silnik komórki, uruchomił natychmiastowe komórkowe seppuku. A kiedy naukowcy zablokowali ekspresję LIF6 w komórkach słonia , stali się mniej podatni na samozniszczenie w odpowiedzi na potencjalnie rakowe uszkodzenie DNA, zamiast przypominać twardsze komórki większości innych ssaków. Wydawało się, że komórki słonia szybko porzucają ducha - ale jeśli chodzi o raka, było to błogosławieństwo w przebraniu.
Ten system, choć zmienny, zdawał się chronić ciało słonia. Nie chodziło o to, że słonie miały mniej rakotwórczych żartownic na swoich pokładach; byli po prostu bardziej skłonni do wrzucenia żartownic do stosu kart odrzuconych i ponownego losowania. Zmuszając komórki do śmierci, zanim staną się rakowe, LIF6 chronił je przed chorobą.
Jessica Cunningham, biolog raka w Moffitt Cancer Center, który nie był związany z badaniem, pochwalił „najwyższą jakość” badań. „Wykorzystują wszystkie najlepsze eksperymenty, jakie możesz zrobić, aby to zbadać” - mówi.
Z zewnątrz wydaje się, że słonie to rozgryzły. Dlaczego wszystkie formy życia nie pasują do siebie? Jak to ujął Lynch: „Nie ma czegoś takiego jak darmowy lunch”.
Cunningham potwierdza to pojęcie. „Koszt supresji raka w organizmach wielokomórkowych musi być bardzo drogi”, mówi. „Gdyby było tanie, robilibyśmy to cały czas”.
Okazuje się, że kaprysy komórkowe mają znaczące wady. Komórki uruchamiane za pomocą wyzwalacza mogą być zbyt szybkie, aby je zwolnić. Każdą przerwaną komórkę należy wymienić - a rozpoczynanie od zera jest uciążliwym procesem.
Chi Van Dang, który również bada molekularne podstawy Paradoksu Peto, ale nie brał udziału w tych badaniach, wskazuje, że mogą istnieć inne wyjaśnienia, dlaczego słonie nie chorują na raka. Na przykład większe gatunki mają zwykle wolniejszy metabolizm. Komórki, które poświęcają czas na wzrost i podział, mogą mieć więcej czasu na rozwiązywanie błędów genetycznych.
„Korelacja [z duplikatami supresorów nowotworów i zmniejszonym ryzykiem raka] jest jasna, ale nie mamy przyczyny i skutku”, wyjaśnia Dang, dyrektor naukowy Ludwig Institute for Cancer Research i profesor w The Wistar Instytut w Filadelfii. Przyczyna tego może być szczególnie prawdziwa, gdy patrzymy na więcej drzewa życia: Słonie nie są osamotnione w paradoksie Peto. Duplikacje TP53 i LIF6 mogą być jednym ze sposobów obejścia raka, ale te anomalie genetyczne nie zostały znalezione u innych odpornych na raka gatunków, takich jak wieloryby - co oznacza, że prawdopodobnie istnieje wiele innych rodzajów supresji raka.
Ponadto, według Cunninghama, tłumienie raka nie zawsze idzie w parze z dużym ciałem. Nagie kretowate szczury i nietoperze wielkości kufla są również niezwykle odporne na raka. W grę mogą wchodzić jeszcze inne czynniki - na przykład hiperefektywny system naprawy, który może naprawić uszkodzenia DNA, zanim będzie za późno.
Oczywiście te różne metody zapobiegania rakowi nie wykluczają się wzajemnie. Naukowcy zwykle zgadzają się, że jedna ścieżka, bez względu na to, jak potężna, raczej nie wyjaśni całego paradoksu Peto, szczególnie wśród różnych gatunków, które ewoluowały od tysiącleci.
W jednym z ostatnich eksperymentów Vazquez i jego koledzy dodali LIF6 do komórek gryzoni, które zwykle niosą tylko jedną parę genów LIF . Z nowym zestawem monitorujących halę monitorujących TP53, ranne komórki gryzoni chętnie kroczyły po desce. Ale efekt był niewielki: ponieważ komórki gryzoni różnią się od komórek słoni na wiele innych sposobów (w tym wyraźny brak dodatkowych par TP53 ), samo dodanie LIF6 nie wystarczyło, aby wytworzyć całkowicie odporne na raka hybrydy. Jako taka, Lisa Abegglen, biolog rakowy w Huntsman Cancer Institute na University of Utah, mówi, że potrzebne są dalsze badania w celu potwierdzenia, że manipulowanie LIF6 w komórkach innych ssaków, w tym ludzi, jest konsekwencją.
Jednak Abegglen, który prowadził jedno z oryginalnych badań dotyczących obfitości TP53 u słoni w 2015 r., Ale nie był zaangażowany w te badania, podkreśla, że różnice między gatunkami nie unieważniają tak ważnych odkryć.
„Każdy gatunek będzie miał inną obronę” - mówi. „Im więcej rozumiemy podstawową biologię, tym bardziej możemy manipulować ludzkimi komórkami, aby były jak te zwierzęta. Natura ma wiele do nauczenia, jeśli wiemy, gdzie szukać. ”
