Ketamina prowadzi coś w rodzaju podwójnego życia, stawiając granicę między naukami medycznymi a narkotykami imprezowymi. Od czasu wynalezienia na początku lat 60. ketamina cieszy się spokojnym życiem jako znieczulenie weterynaryjne i pediatryczne podawane w dużych dawkach. Ale w drugim, bardziej dzikim życiu, efekty ketaminy w niższych dawkach - głębokie poczucie oddzielenia od siebie i ciała - stały się nielegalnym ulubieńcem entuzjastów psychedelików. Pionierski neurobiolog John Lilly, który słynie próbował ułatwić komunikację między ludźmi a delfinami, użył tego narkotyku pod koniec lat 70. XX wieku podczas eksperymentów w zbiornikach z sensoryczną deprywacją. W latach 90. narkotyk pojawił się na parkiecie jako „specjalny K.”
Niedawno ketamina przyjęła trzecią, zupełnie nieoczekiwaną rolę. Od wczesnych lat 2000. lek ten był badany jako wyjątkowo silny lek do leczenia ciężkiej depresji i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (OCD). Ketamina podawana w infuzji dożylnej może złagodzić objawy depresji i OCD u pacjentów, którzy nie reagują na popularne leki przeciwdepresyjne, takie jak Prozac, a nawet nie poddają się leczeniu elektrowstrząsowemu (ECT).
Dokładnie jednak sposób, w jaki ketamina wywołuje działanie przeciwdepresyjne, pozostaje niejasny. Leki przeciwdepresyjne, takie jak Prozac, to inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), które zwiększają poziomy serotoniny w mózgu, co, jak się uważa, poprawia nastrój. Z drugiej strony główny mechanizm działania Ketaminy, powodujący dysocjacyjne działanie znieczulające, zależy od innego neuroprzekaźnika, glutaminianu.
„Dominującą hipotezą dotyczącą działania przeciwdepresyjnego ketaminy jest to, że blokuje ona receptor (lub port dokujący) dla glutaminianu”, mówi Carolyn Rodriguez, profesor psychiatrii w Stanford, który przeprowadził niektóre z pionierskich badań nad ketaminą jako leczenie OCD.
Jednak nowe badania sugerują, że wpływ ketaminy na receptory glutaminianowe, a zwłaszcza receptor NMDA, może nie być jedyną przyczyną jego działania przeciwdepresyjnego. Według ostatniego badania przeprowadzonego przez Rodrigueza i jej współpracowników ze Stanford w American Journal of Psychiatry, ketamina może również aktywować trzeci system w mózgu: receptory opioidowe.
Wiadomo, że ketamina słabo wiąże się z receptorem opioidowym mu, działając jako agonista, wytwarzając reakcję fizjologiczną w tym samym miejscu w mózgu, na które wywierają wpływ narkotyki, takie jak morfina. Wiadomo również, że opioidy mogą mieć działanie przeciwdepresyjne, mówi Alan Schatzberg, profesor psychiatrii w Stanford i współautor nowego badania.
Schatzberg nigdy nie miał sensu, aby działanie przeciwdepresyjne ketaminy było wynikiem blokowania receptorów glutaminianowych, ponieważ próby zastosowania innych leków blokujących glutaminian jako przeciwdepresyjne w dużej mierze zawiodły. Psychiatra ze Stanford, który spędził karierę studiując depresję, zastanawiał się, czy badacze nieświadomie aktywują receptory opioidowe za pomocą ketaminy.
„Możesz to przetestować za pomocą antagonisty układu opioidowego, aby sprawdzić, czy zablokowałeś efekt u osób reagujących na ketaminę”, mówi. „I to właśnie zrobiliśmy.”
Badacze zarejestrowali 12 osób z depresją oporną na leczenie i podali im infuzję ketaminy poprzedzoną placebo lub ketaminę poprzedzoną dawką naltreksonu, blokera receptorów opioidowych. Spośród nich siedmiu badanych odpowiedziało na ketaminę placebo „i było to bardzo dramatyczne”, mówi Schatzberg, z depresją do następnego dnia. „Ale w innym stanie nie wykazały żadnego efektu”, co sugeruje, że to aktywność receptora opioidowego, a nie blokowanie receptorów glutaminianowych, była odpowiedzialna.
Chociaż blokery opioidowe zapobiegały aktywacji powiązanych receptorów przez ketaminę, nie blokowały efektów dysocjacyjnych leków, co sugeruje, że sama dysocjacja nie wpłynie na depresję. „To nie tak, „ hej, sprawimy, że poczujesz się trochę dziwnie i uzyskasz efekt ”- mówi Schatzberg.
Atrakcyjność zastosowania ketaminy jako środka przeciwdepresyjnego jest wystarczająco jasna. Podczas gdy bardziej typowe leki przeciwdepresyjne mogą wymagać od sześciu do ośmiu tygodni, aby uzyskać korzyści, ketamina działa w ciągu kilku godzin.
„Nasi pacjenci proszeni są o pozostanie tam, dopóki terapia lekami i rozmowa nie zacznie obowiązywać” - mówi Carlos Zarate, szef eksperymentalnej terapii i patofizjologii w National Institute of Mental Health (NIMH), który nie był związany z nowym badaniem. Podczas oczekiwania na rozpoczęcie tradycyjnych zabiegów pacjenci „mogą stracić przyjaciół lub nawet podjąć próbę samobójczą”.
Leczenie, które działa w ciągu 24 godzin? „To ogromne.”
Fiolka z ketaminą. Lek jest stosowany przede wszystkim jako środek znieczulający, ale zyskuje popularność jako skuteczny lek przeciwdepresyjny. (Wikimedia Commons) Ale badanie łączące ketaminę z aktywnością opioidową oznacza, że wymagana jest dodatkowa dawka ostrożności. Podczas gdy ketamina działa szybko, antydepresyjne działanie leku utrzymuje się tylko przez kilka dni do tygodnia, co oznacza, że w praktyce potrzebne będą powtarzane dawki. Badacze i klinicyści powinni wziąć pod uwagę ryzyko uzależnienia w długotrwałym stosowaniu, mówi Schatzberg. „Myślę, że w końcu wpadniesz w jakąś formę tolerancji, co nie jest dobre”.
Jednak nowe odkrycie opiera się na zaledwie siedmiu przedmiotach i nadal musi zostać powtórzone przez innych naukowców, mówi profesor psychiatrii Yale Greg Sanacora, który nie był zaangażowany w nowe badanie. I nawet jeśli badanie zostanie powtórzone, nie udowodni to, że aktywność opioidowa ketaminy jest odpowiedzialna za jej działanie przeciwdepresyjne.
„To wcale tego nie pokazuje”, mówi Sanacora, który bada glutaminian, zaburzenia nastroju i ketaminę. „Pokazuje, że system opioidowy musi działać, aby uzyskać tę odpowiedź”.
Sanacora porównuje nowe badanie do stosowania antybiotyków w leczeniu infekcji ucha. Jeśli podasz dodatkowy lek, który blokuje wchłanianie antybiotyków w żołądku, zablokowałbyś leczenie infekcji ucha, ale nie doszedłbyś do wniosku, że antybiotyki zwalczają infekcje ucha poprzez wchłanianie żołądka - potrzebujesz normalnie funkcjonującego żołądka, aby umożliwić antybiotyk wykonać swoją pracę. Podobnie, receptory opioidowe mogą wymagać normalnego działania, aby ketamina mogła wywoływać działanie przeciwdepresyjne, nawet jeśli aktywność opioidowa nie jest bezpośrednio odpowiedzialna za te efekty.
Komplikując sprawy, placebo często powoduje, że pacjenci odczuwają mniejszy ból, ale według Sanacory wykazano, że blokery opioidów, takie jak naltrekson, zapobiegają tej odpowiedzi. Sugeruje, że może być tak, że cały aparat kliniki - personel pielęgniarski, sprzęt - wywierał efekt placebo, w którym pośredniczy mózgowy system opioidowy, a pacjenci, którzy otrzymywali naltrekson, po prostu nie reagowali na ten efekt placebo.
„To bardzo ważne i potężne narzędzie w medycynie, nie tylko w psychiatrii”, mówi Sanacora. „I wiemy, że system opiatów jest w pewnym stopniu zaangażowany w tego rodzaju reakcje”.
Naukowcy zauważają także w artykule, że działanie ketaminy na receptor glutaminianowy jest nadal ważne. „Ketamina działa w trzech odrębnych fazach - szybkie efekty, trwałe efekty i powrót do poziomu wyjściowego”, mówi Rodriguez. Sygnalizacja opioidowa może okazać się pośrednikiem w szybkich działaniach ketaminy, podczas gdy „układ glutaminianowy może być odpowiedzialny za utrzymujące się efekty po metabolizowaniu ketaminy”.
Jedną z interpretacji jest to, że ketamina blokuje receptory glutaminianowe w neuronach, które są hamujące, co oznacza, że sygnalizują one innym neuronom wysyłanie mniejszej liczby sygnałów. Blokując odpalanie tych neuronów, ketamina może zwiększać aktywność glutaminianu w pozostałej części mózgu, wytwarzając efekty antydepresyjne, które utrzymują się po zaniku aktywności opioidowej.
„Rzeczywistość jest w szarej strefie”, mówi Sanacora. „To tylko jeden kawałek bardzo dużej układanki lub obawy, że naprawdę musimy w sumie spojrzeć na dane”.
Te dane się zbliżają. Według Sanacory, która skonsultowała się z firmą, wyniki badania klinicznego Janssen Pharmaceuticals z użyciem esketaminy, izomeru ketaminy i z udziałem setek osób wkrótce zostaną upublicznione. W NIMH Zarate i współpracownicy badają hydroksynorketaminę, metabolit ketaminy, który może zapewniać te same korzyści, ale bez dysocjacyjnych skutków ubocznych.
Ostatecznym celem wszystkich tych badań jest znalezienie leku podobnego do ketaminy o mniejszych zobowiązaniach, a ten cel przywraca badaczom podstawy nauki.
„Dla mnie jedną z ekscytujących części tego badania jest to, że sugeruje, że mechanizm ketaminy jest skomplikowany, działa na różne receptory poza glutaminianem i jest początkiem tego ekscytującego dialogu”, mówi Rodriguez. „Czasami wielka nauka rodzi więcej pytań niż odpowiedzi”.
